INTERCEPTING BRAIN METASTASES THROUGH METABOLIC VULNERABILITIES
Notice bibliographique
Résumé
Abstract BTFC travel award recipient Patients with brain metastases (BM) face a 90% mortality rate within one year of diagnosis because the current standard of care is mainly palliative. Our patient-derived xenograft models have successfully recapitulated all the stages of the metastatic cascade and captured a “premetastatic” population of BM cells that have just seeded the brains of mice before forming mature, clinically detectable tumors. We applied RNA sequencing of premetastatic BM cells to reveal a unique deregulated transcriptomic profile that is specific to premetastatic cells despite the tumor of origin. Subsequent Connectivity Map analysis led us to identify a tool compound that exhibits anti-BM activity in vitro, while remaining ineffective against normal brain cell controls. Follow up preclinical studies showed that treatment with this tool compound reduces the tumor burden of mice compared to placebo, while providing a significant survival advantage. Mass spectrometry-based metabolomics and CRISPR knock-out studies directly validated our tool compound’s target as a targetable therapeutic vulnerability in BM, where pharmacological and genetic perturbation of the target attenuates BM cell proliferation both in vitro and in vivo. We have now begun a large-scale medicinal chemistry campaign to develop novel, brain penetrant inhibitors of this target with drug-like pre-clinical profiles validated by our in vivo experimental models for later stage preclinical development and subsequent clinical development. This potential first-in-class anti-metastatic therapy may provide an alternative treatment strategy for at-risk patients that are otherwise limited to palliation and could open the gate to future development of other anti-metastatic therapies.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».