Lost in translation: the pitfalls of Ensembl gene annotations between human genome assemblies and their impact on diagnostics
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background The GRCh37 human genome assembly is still widely used in genomics despite the fact an updated human genome assembly (GRCh38) has been available for many years. A particular issue with relevant ramifications for clinical genetics currently is the case of the GRCh37 Ensembl gene annotations which has been archived, and thus not updated, since 2013. These Ensembl GRCh37 gene annotations are just as ubiquitous as the former assembly and are the default gene models used and preferred by the majority of genomic projects internationally. In this study, we highlight the issue of genes with discrepant annotations, that have been recognized as protein coding in the new but not the old assembly. These genes are ignored by all genomic resources that still rely on the archived and outdated gene annotations. Moreover, the majority if not all of these discrepant genes (DGs) are automatically discarded and ignored by all variant prioritization tools that rely on the GRCh37 Ensembl gene annotations. Methods We performed bioinformatics analysis identifying Ensembl genes with discrepant annotations between the two most recent human genome assemblies, hg37, hg38, respectively. Clinical and phenotype gene curations have been obtained and compared for this gene set. Furthermore, matching RefSeq transcripts have also been collated and analyzed. Results We found hundreds of genes (N=267) that were reclassified as “protein-coding” in the new hg38 assembly. Notably, 169 of these genes also had a discrepant HGNC gene symbol between the two assemblies. Most genes had RefSeq matches (N=199/267) including all the genes with defined phenotypes in Ensembl genes GRCh38 assembly (N=10). However, many protein-coding genes remain missing from the current known RefSeq gene models (N=68) Conclusion We found many clinically relevant genes in this group of neglected genes and we anticipate that many more will be found relevant in the future. For these genes, the inaccurate label of “non-protein-coding” hinders the possibility of identifying any causal sequence variants that overlap them. In addition, Important additional annotations such as evolutionary constraint metrics are also not calculated for these genes for the same reason, further relegating them into oblivion.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,040 | 0,108 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,005 | 0,005 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,003 |
| Communication savante | 0,005 | 0,003 |
| Science ouverte | 0,002 | 0,002 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,003 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».