<scp>PP2A</scp> ‐based triple‐strike therapy overcomes mitochondrial apoptosis resistance in brain cancer cells
Notice bibliographique
Résumé
Mitochondrial glycolysis and hyperactivity of the phosphatidylinositol 3-kinase-protein kinase B (AKT) pathway are hallmarks of malignant brain tumors. However, kinase inhibitors targeting AKT (AKTi) or the glycolysis master regulator pyruvate dehydrogenase kinase (PDKi) have failed to provide clinical benefits for brain tumor patients. Here, we demonstrate that heterogeneous glioblastoma (GB) and medulloblastoma (MB) cell lines display only cytostatic responses to combined AKT and PDK targeting. Biochemically, the combined AKT and PDK inhibition resulted in the shutdown of both target pathways and priming to mitochondrial apoptosis but failed to induce apoptosis. In contrast, all tested brain tumor cell models were sensitive to a triplet therapy, in which AKT and PDK inhibition was combined with the pharmacological reactivation of protein phosphatase 2A (PP2A) by NZ-8-061 (also known as DT-061), DBK-1154, and DBK-1160. We also provide proof-of-principle evidence for in vivo efficacy in the intracranial GB and MB models by the brain-penetrant triplet therapy (AKTi + PDKi + PP2A reactivator). Mechanistically, PP2A reactivation converted the cytostatic AKTi + PDKi response to cytotoxic apoptosis, through PP2A-elicited shutdown of compensatory mitochondrial oxidative phosphorylation and by increased proton leakage. These results encourage the development of triple-strike strategies targeting mitochondrial metabolism to overcome therapy tolerance in brain tumors.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».