DNM2 levels normalization improves muscle phenotypes of a novel mouse model for moderate centronuclear myopathy
Notice bibliographique
Résumé
Dynamin 2 (DNM2) is a ubiquitously expressed GTPase regulating membrane trafficking and cytoskeleton dynamics. Heterozygous dominant mutations in DNM2 cause centronuclear myopathy (CNM), associated with muscle weakness and atrophy and histopathological hallmarks as fiber hypotrophy and organelles mis-position. Different severities range from the severe neonatal onset form to the moderate form with childhood onset and to the mild adult onset form. No therapy is approved for CNM. Here we aimed to validate and rescue a mouse model for the moderate form of DNM2-CNM harboring the common DNM2 R369W missense mutation. Dnm2 R369W/+ mice presented with increased DNM2 protein level in muscle and moderate CNM-like phenotypes with force deficit, muscle and fiber hypotrophy, impaired mTOR signaling, and progressive mitochondria and nuclei mis-position with age. Molecular analyses revealed a fiber type switch toward oxidative metabolism correlating with decreased force and alteration of mitophagy markers paralleling mitochondria structural defects. Normalization of DNM2 levels through intramuscular injection of AAV-sh Dnm2 targeting Dnm2 mRNA significantly improved histopathology and muscle and myofiber hypotrophy. These results showed that the Dnm2 R369W/+ mouse is a faithful model for the moderate form of DNM2-CNM and revealed that DNM2 normalization after a short 4-week treatment is sufficient to improve the CNM phenotypes.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».