Tumors produce glucocorticoids by metabolite recycling, not synthesis, and activate Tregs to promote growth
Notice bibliographique
Résumé
Glucocorticoids are steroid hormones with potent immunosuppressive properties. Their primary source is the adrenals, where they are generated via de novo synthesis from cholesterol. In addition, many tissues have a recycling pathway in which glucocorticoids are regenerated from inactive metabolites by the enzyme 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11β-HSD1, encoded by Hsd11b1). Here, we find that multiple tumor types express Hsd11b1 and produce active glucocorticoids. Genetic ablation of Hsd11b1 in such cells had no effect on in vitro growth, but reduced in vivo tumor progression, which corresponded with increased frequencies of CD8+ tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) expressing activation markers and producing effector cytokines. Tumor-derived glucocorticoids were found to promote signatures of Treg activation and suppress signatures of conventional T cell activation in tumor-infiltrating Tregs. Indeed, CD8+ T cell activation was restored and tumor growth reduced in mice with Treg-specific glucocorticoid receptor deficiency. Importantly, pharmacologic inhibition of 11β-HSD1 reduced tumor growth to the same degree as gene knockout and rendered immunotherapy-resistant tumors susceptible to PD-1 blockade. Given that HSD11B1 expression is upregulated in many human tumors and that inhibition of 11β-HSD1 is well tolerated in clinical studies, these data suggest that targeting 11β-HSD1 may be a beneficial adjunct in cancer therapy.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,003 | 0,015 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».