Loss of Mtm1 causes cholestatic liver disease in a model of X-linked myotubular myopathy
Notice bibliographique
Résumé
X-linked myotubular myopathy (XLMTM) is a fatal congenital disorder caused by mutations in the MTM1 gene. Currently, there are no approved treatments, although AAV8-mediated gene transfer therapy has shown promise in animal models and preliminarily in patients. However, 4 patients with XLMTM treated with gene therapy have died from progressive liver failure, and hepatobiliary disease has now been recognized more broadly in association with XLMTM. In an attempt to understand whether loss of MTM1 itself is associated with liver pathology, we have characterized what we believe to be a novel liver phenotype in a zebrafish model of this disease. Specifically, we found that loss-of-function mutations in mtm1 led to severe liver abnormalities including impaired bile flux, structural abnormalities of the bile canaliculus, and improper endosome-mediated trafficking of canalicular transporters. Using a reporter-tagged Mtm1 zebrafish line, we established localization of Mtm1 in the liver in association with Rab11, a marker of recycling endosomes, and canalicular transport proteins and demonstrated that hepatocyte-specific reexpression of Mtm1 could rescue the cholestatic phenotype. Last, we completed a targeted chemical screen and found that Dynasore, a dynamin-2 inhibitor, was able to partially restore bile flow and transporter localization to the canalicular membrane. In summary, we demonstrate, for the first time to our knowledge, liver abnormalities that were directly caused by MTM1 mutation in a preclinical model, thus establishing the critical framework for better understanding and comprehensive treatment of the human disease.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».