Molecular signatures of hyperexcitability and lithium responsiveness in bipolar disorder patient neurons provide alternative therapeutic strategies
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT Bipolar disorder (BD) is a multifactorial psychiatric illness affecting about 1% of the world population. The first line treatment, lithium (Li), is effective in only a subset of patients and its mechanism of action remains largely elusive. In the present study, we used iPSC-derived neurons from BD patients responsive (LR) or not (LNR) to lithium and combined electrophysiology, calcium imaging, biochemistry, transcriptomics, and phosphoproteomics to report mechanistic insights into neuronal hyperactivity in BD, and Li’s mode of action. We show a selective rescue of neuronal hyperactivity by Li in BD LR neurons through changes in Na + currents. The whole transcriptome sequencing revealed altered gene expression in BD neurons in pathways related to glutamatergic transmission, and Li selectively altered those involved in cell signaling and ion transport/channel activity. We found the therapeutic effect of Li in BD LR patients was associated with Akt signaling and confirmed that an Akt activator mimics Li effect in BD LR neurons. Further, we showed that AMP-activated protein kinase (AMPK) reduces neural network activity and sodium currents in BD LNR patients. These findings suggest the potential for novel treatment strategies in BD, such as Akt activators in BD LR cases, and the use of AMPK activators for BD LNR patients.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».