Regularized indirect learning improves phage display ligand discovery
Notice bibliographique
Résumé
Phage display is commonly employed for the discovery of high affinity ligands to biomolecular targets. However, ranking the discovered ligands for their affinity and specificity to the target is obscured by genetic amplification bias and amplification of target-unrelated phage, resulting in inefficient experimental validation and potentially intractable discovery. Here, we describe the use of indirect machine learning (ML) to improve the efficient discovery of target-specific peptide ligands from next-generation sequencing (NGS) data. We combine peptide sequence information (input) with experimental fitness scores (output) of the individual peptide performance across the rounds of bio-panning in a bidirectional long short-term memory (BiLSTM) architecture. Because the fitness scores contain bias, we use regularization to facilitate limited indirect learning and effectively process the peptide sequence information, while still using the predicted fitness scores to rank the peptides. Peptides containing high-affinity binding motifs to our target were ranked by the regularized model more than threefold higher, compared to any combination of experimental fitness scores. Baseline models of random forest (RF) and -nearest neighbor (KNN) demonstrated slightly lower performance but also demonstrated the importance of regularization. However, the BiLSTM model emerged as the most robust, as it was less sensitive to the peptide representation and the specific fitness score used. Shapley residue analysis generated interpretable structure-activity-relationship (SAR) by providing insight into predicted affinity-driving residues and physicochemical properties across the entire peptide and as well as at motif-specific positions. We expect that this approach will elucidate high-affinity ligands against a multitude of targets, vastly improving the discovery capability of phage display.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».