A Subset of HIV-1 Controllers Lack Cortical Actin Disruption Indicative of ARP2/3 Inhibition
Notice bibliographique
Résumé
A small fraction of people living with HIV-1 suppress viral replication naturally and exhibit delayed or absent disease progression without antiretroviral therapy, yet the underlying mechanisms of viral control remain elusive. Despite the known role of HIV-1 in disrupting the actin cytoskeleton and altering cell migration and morphology within tissues, the molecular underpinnings that link viral actin disruption to disease progression have yet been linked to disease progression. We have previously shown through ultrastructural and time-lapse imaging that HIV-1 mediated actin disruption mirrors ARP2/3 inhibition within primary CD4 + T cells of normal progressors and uninfected controls. Infected CD4 + T cells from these two cohorts routinely exhibit two unique phenotypes when migrating. The first morphological difference is a sharp elongated and pointed lamellipodial tip, “Rhino” phenotype, distinct from the broad leading edge of uninfected cells. The second morphological difference is a non-apoptotic polarized blebbing at the lamellipodia of infected cells. These two pathological morphologies can be recapitulated in uninfected cells with chemical inhibitors of the ARP2/3 complex and are temporally linked based on the differentiation status of the T cell. These effects are dampened, but not totally eradicated, in the absence of the HIV-1 Nef protein. In contrast to normal progressors, infected cells from two out of the three HIV-1 controllers tested in this study did not exhibit these cellular pathologies. The profound impact of ARP2/3 inhibition on immunopathogenesis within genetic and infectious diseases provides context into how HIV-1 may cause cellular and systemic immune dysfunction in normal progressors. The mechanically destabilized cellular cortex may also provide a selective protection for viral genome-intact and long-lived defective reservoirs from cell-mediated killing by host CD8 + T cells and NK cells. This mechanical instability is absent in some HIV-1 controllers. Restoring ARP2/3 function and cortical actin integrity in people living with HIV-1 infection is a new avenue of investigation to eradicate HIV-1 infected cells from the body.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».