USH2A variants causing retinitis pigmentosa or Usher syndrome provoke differential retinal phenotypes in disease-specific organoids
Notice bibliographique
Résumé
There is an emblematic clinical and genetic heterogeneity associated with inherited retinal diseases (IRDs). The most common form is retinitis pigmentosa (RP), a rod-cone dystrophy caused by pathogenic variants in over 80 different genes. Further complexifying diagnosis, different variants in individual RP genes can also alter the clinical phenotype. USH2A is the most prevalent gene for autosomal recessive RP and also one of the most challenging due to its large size and, hence, large number of variants. Moreover, USH2A variants give rise to both non-syndromic and syndromic RP, known as Usher syndrome (USH) type 2, which associates vision and hearing loss. The lack of a clear genotype-phenotype correlation or prognostic models renders diagnosis highly challenging. We report here, a long-awaited differential non-syndromic RP and USH phenotype in three human disease-specific models: fibroblasts, induced pluripotent stem cells (iPSCs), and mature iPSC-derived retinal organoids. Moreover, we identified distinct retinal phenotypes in organoids from multiple RP and USH individuals, which were validated by isogenic-corrected controls. Non-syndromic RP organoids showed a compromised photoreceptor differentiation, whereas USH organoids showed a striking and unexpected cone phenotype. Furthermore, complementary clinical investigations identified a macular atrophy in a high proportion of USH compared to RP individuals, further validating our observations that USH2A variants differentially affect cones. Overall, the identification of distinct non-syndromic RP and USH phenotypes in multiple models provides valuable and robust read-outs for testing the pathogenicity of USH2A variants, as well as the efficacy of therapeutic approaches in complementary cell types.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
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| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».