Exome sequencing in Asian populations identifies rare deficient <i>SMPD1</i> alleles that increase risk of Parkinson’s disease
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Parkinson’s disease is an incurable and progressive disease that adversely affects balance, muscle control, and movement. We hypothesized that the landscape of rare, protein-altering genetic variants could provide further mechanistic insights into disease pathogenesis. We performed whole-exome sequencing on 4,298 persons with Parkinson’s disease and 5,512 unaffected controls from Singapore, Malaysia, Hong Kong, South Korea, and Taiwan. We tested for association between gene-based burden of rare, predicted damaging variants and risk of Parkinson’s disease. Genes surpassing exome-wide significance ( P <2.5×10 -6 ) were tested for replication in sequencing data from a further 5,585 Parkinson’s disease patients and 5,642 controls of Asian and European ancestry. We observed that carriage of rare, protein-altering variants that were predicted to impair protein function at SMPD1 (a gene encoding for acid sphingomyelinase) were significantly associated with increased risk of Parkinson’s disease. Refinement of variant classification using functional acid sphingomyelinase assays suggest that individuals carrying SMPD1 variants with less than 44 percent of normal enzymatic activity show the strongest association with Parkinson’s disease risk in both the discovery (odds ratio (OR) = 2.37, 95% CI = 1.68 - 3.35, P = 4.35 × 10 -7 ) and replication collections (OR = 2.18, 95% CI = 1.69 - 2.81, P = 4.80 × 10 -10 ), leading to a significant observation when all data were meta-analyzed (OR = 2.24, 95% CI = 1.83 - 2.76, P = 1.25 × 10 -15 ). Our findings affirm the importance of sphingomyelin metabolism in the pathobiology of neurodegenerative diseases and highlights the utility of functional genomic assays in large-scale exome sequencing studies.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».