Structure of pathogenic anti-PF4 autoantibodies reveals the mechanism of immune response formation in vaccine-induced thrombotic thrombocytopenia (VITT)
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia (VITT) is a severe, but rare, side effect of adenoviral-vectored COVID-19 vaccines. It is attributed to formation of autoantibodies recognizing Platelet Factor 4 (PF4) and capable of triggering platelet activation, which leads to thrombosis. We used mass spectrometry (MS) to determine the structure of a VITT patient-derived anti-PF4 antibodies (VITT IgG) and identified their unique properties underlying pathogenicity. The VITT IgGs studied in this work were extracted from the plasma of a ChAdOx1 vaccine recipient, who developed VITT. Intact-mass MS analysis of these antibodies revealed one major clone, and its complete structural characterization was carried out using MS-based de novo sequencing. This allowed us to establish its subclass (IgG2), determine the amino acid sequence, and identify an N-glycan in the variable region. This information was used to build a 3D model of the VITT IgG, which revealed the presence of a large polyanionic patch within the paratope involving four CDR regions. Molecular dynamics simulations highlight the role of electrostatics as the major driver of the VITT IgG binding to PF4. The large equatorial belt of the positive charge circumscribing the PF4 tetramer serves as a distributed epitope, allowing it to cross-link up to three VITT IgG molecules, giving rise to large immune complexes capable of FcyRIIa-mediated platelet activation. The molecular mechanism of VITT pathogenesis emerging from this work explains how VITT IgGs and PF4 form large immune complexes in the absence of heparin, which is essential to for platelet activation in a similar disease, heparin-induced thrombocytopenia, and sheds light on the etiology of this devastating condition. Supported by grant from NIH R01 GM112666
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».