Human OTULIN mutations can cause distinct inflammatory disease phenotypes depending on the protein domain that is mutated
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Linear ubiquitination is a post-translational modification that controls many immune signaling pathways. Linear ubiquitin chains are added to targets by LUBAC and removed by OTULIN, thus the opposing actions of LUBAC and OTULIN are critical for immune homeostasis. To understand mechanisms of how ubiquitination controls inflammation, we leveraged the use of biospecimens from patients with a novel bi-allelic OTULIN mutation. These patients have pyoderma gangrenosum (PG), an extremely rare inflammatory skin disease. OTULIN mutations have been previously described to cause a systemic autoinflammatory disease called ORAS, yet these patients define a new monogenic disease. We sought to understand this discrepancy through functional analyses of OTULIN mutations that culminate in PG vs ORAS. ORAS-causing OTULIN mutations impair the catalytic domain. However, the mutation in PG patients affects the domain responsible for binding LUBAC. Further, OTULIN’s ability to downregulate linear ubiquitin or NF-kB activity was unaffected. Patients’ transcriptional signatures showed elevated expression of genes involved in neutrophil activation and antigen presentation, and reduced expression of genes involved in Th17 differentiation, TLR signaling, and NOD-like receptor signaling. Deep immunophenotyping by CyTOF revealed that PG patients have higher frequencies of T cells and subtle defects of B cells and myeloid cells. These patients’ unique phenotype suggests an unrecognized function for OTULIN in skin inflammation. This discovery adds to the emerging spectrum of human immune-mediated diseases caused by defects in the ubiquitin pathway.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».