Medullary sinus macrophages limit cancer therapy efficacy by an efferocytosis-induced IL-33/ST2 axis in the tumor-draining lymph node
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Cell death is a fundamental aspect of tissue homeostasis that can expose potentially immunogenic cell components that must be removed to prevent inflammatory autoimmunity. We have shown immune suppression in response to apoptotic cell phagocytosis (a process called efferocytosis) is dependent on tissue-resident macrophages (Mf). Indeed, if we disrupt Mf regulatory responses post-efferocytosis, the same apoptotic cells induce inflammation suggesting Mf responses to dying cells are a key determinant of tolerance. We predict that resident macrophages lining the lymphatic sinus inside the lymph nodes are responsible for tolerance against tumor apoptotic cells. Using our mouse melanoma model, we observed that after either chemotherapy or targeted therapy a subpopulation of macrophages of the TDLN, called medullary sinus Mf (MSM), avidly phagocytosed dying tumor cells and acquired a tolerogenic phenotype. RNA sequencing analysis revealed MSM rapidly and exclusively induced expression of the alarmin IL-33 as opposed to other Mf or dendritic cell populations in the TDLN. Importantly, genetic deletion of Il33 in MSM using a novel MSM-specific deletion model (MSM-IL33ko) generated by our laboratory, or blockade of the IL-33 receptor ST2 with IgG, transformed responses to both chemotherapy or targeted therapy with prolonged, enhanced tumor control and reduced cancer reoccurrence. Functionally, MSM-derived IL-33 triggered accumulation and activation of regulatory T cells in the TDLN which then migrated to the tumor limiting intratumoral CD8+ T cell function. Thus, our data revealed a previously undescribed tumor cell death-induced mechanism limiting anti-cancer immunity and therapy efficacy. CIHR, NIH
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».