Bi-allelic mutation of CARD11 resulting in fatal immune dysregulation with dramatic B cell expansion
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Caspase recruitment domain family member 11 (CARD11) functions as a scaffold to bridge antigen receptors with downstream immune signaling pathways that enable antigen-dependent lymphocyte activation. Given its pleiotropic role in regulating adaptive immunity, different genetic variants in CARD11 can result in diverse phenotypic consequences in humans. Here we describe a patient harboring a novel bi-allelic CARD11 mutation that results in potentially fatal immune dysregulation with massive B cell expansion. He presented with splenomegaly, amenia, leukocytosis and thrombocytopenia within the first year of life. A sibling showed similar symptoms before passing away in infancy. Due to parental consanguinity, an autosomal recessive inborn error of immunity was suspected; whole exome sequencing revealed a homozygous missense mutation in the coiled-coil (CC) domain of CARD11 (p.Arg331Pro, R331P). Functional testing revealed the R331P mutation caused a mild gain-of-function effect relative to wild-type CARD11 in driving constitutive NF-kB activation, suggesting that R331P may disrupt interactions needed to maintain CARD11 autoinhibition in resting lymphocytes. Dramatic B cell lymphocytosis noted in the patient was not present in his heterozygous parents, indicating that 2 mutant alleles are required for this phenotype. In contrast, the patient’s T cells responded poorly to TCR stimulation with severely reduced proliferation. Collectively, these results indicate that the novel R331P CARD11 mutation manifests as the first known recessive form of B cell Expansion with NF-kB and T cell Anergy (BENTA disease), and illustrate how rare monogenic inborn errors of immunity provide a unique discovery platform for basic immunology.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».