Targeting epigenetic crosstalk that restrains the responses of exhausted T cells to immune checkpoint blockade therapy
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Epigenetic scarring of exhausted CD8 T (TEX) cells during chronic virus infections or cancer remains a major cell-intrinsic barrier to T cell immunotherapies, including immune checkpoint blockade (ICB). For successful epigenetic reprogramming of TEX cells, it is crucial to identify and target the molecular mechanisms underlying terminal exhaustion. Previous work revealed that de novo DNA methylation enforces silencing of T cell function and restrains their responses to ICB therapy. Yet, it remains largely unknown whether post-translational histone modifications crosstalk with de novo DNA methylation during the progression to terminal exhaustion. To better understand the interplay between these epigenetic mechanisms in chronically stimulated CD8 T cells, we employed our novel in vitro model of human T cell dysfunction, as well as preclinical models of T cell exhaustion including chronic LCMV infection. We found a significant relationship between dynamic histone changes and de novo DNA methylation in TEX cells. Importantly, targeting a key histone-modifying enzyme in dysfunctional human T cells improved their effector function and cytotoxicity in vitro. In addition, during chronic LCMV infection, combined treatment by a selective inhibitor and anti-PD-L1 significantly enhanced the ICB responses of stem-like and cytolytic subsets of TEX cells. We further explored the impact of targeting histone modifications on DNA methylation programming in CD8 T cells. These findings provide important mechanistic insights for developing novel therapeutic approaches to epigenetically reprogram TEX cells and enhance T cell immunotherapies. Supported by the Ohio State University College of Medicine and the OSU Comprehensive Cancer Center.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».