Determining mechanisms of T cell leukemogenesis using E2A−/− mice
Notice bibliographique
Résumé
Abstract T cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) is a hematological malignancy caused by the transformation of T-lymphocytes during their development. 60% of pediatric T-ALLs have ectopic expression of Tal1, a gene that promotes leukemogenesis in part by altering the function of E2A. Consistent with this, mice with germline deletion of E2A develop T-ALL that mirrors human Tal1+ T-ALL. In this study, we used mice that delete E2A at different stages in T cell development to investigate the mechanisms causing T-ALL. Mice carrying a VavCre transgene and floxed alleles of E2A (VcKO) delete E2A early in T cell development, have reduced numbers of thymocytes prior to transformation, and develop T-ALL with an average latency of 18 weeks. Mice with an LckCre transgene (LcKO) delete E2A later than VcKO mice, have replete thymi, and rarely develop T-ALL. From this, we hypothesized that 1) E2A regulates a gene program in early T cell development that is antagonistic to transformation, or 2) Having a replete, competitive thymus suppresses transformation. Pre-leukemic VcKO thymocytes showed significantly more differentially expressed genes than LcKO thymocytes, including Notch1 and Myc, and are enriched for cancer associated pathways. To determine if the lack of competition in the VcKO thymus contributes to leukemogenesis, we reconstituted VcKO thymi by transplanting wild type bone marrow into sublethally irradiated VcKO mice. BM transplant significantly increased the number and frequency of DP thymocytes and increased leukemia latency. Together, these data suggest that intrinsic loss of E2A promotes leukemogenesis by changing the gene program of early developing thymocytes and by creating a non-competitive environment that supports transformation.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,003 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,003 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».