Examining methotrexate’s safety and efficacy in combination with immune checkpoint inhibitors to control immune related inflammatory arthritis in cancer
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Immune checkpoint inhibitors (ICIs) are associated with high rates of toxic side effects known as immune related adverse events such as inflammatory arthritis (ir-RA). ir-RA is empirically treated with drugs for rheumatoid arthritis such as methotrexate (MTX) and hydroxychloroquine which was recently shown to reduce the anti-tumor benefit of ICIs in mouse models of cancer. We have set out to determine the safety of MTX use in combination with ICIs, its effect on the anti-tumoral immune response and its efficacy in treating ir-RA in a novel arthritis-B16 PD-L1 tumor mouse model. We observed that MTX did not diminish the anti-tumor benefit of ICIs in our melanoma model and significantly altered the intra-tumoral CD8+T cell population by promoting the formation of central memory cells and diminishing PD1 expression. We have identified that MTX acts on neuropilin-1 (NRP1), a receptor identified as a CD8+T cell exhaustion marker promoting terminal exhaustion and limiting memory cell formation in tumors. We have shown that MTX treatment in vitro reduces the expression of NRP1 on stimulated CD8+T cells. We have also advanced in the development of a novel arthritis-tumor model showing that MTX can control and diminish inflammation in the delayed type hypersensitivity arthritis (DTHA) and reduced the frequency of Th1 and Th17 cells in the popliteal lymph nodes of mice, with Th17 cells known to have a crucial role in ir-RA. Together these results show that MTX is safe for use in combination with ICIs in our tumor model and is effective in our DTHA model that mimics the immune profile of ir-RA. With the development of our combined arthritis-tumor model we will be able to assess MTX’s efficacy in controlling arthritis in ICIs treated tumor bearing mice.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».