YAP activation and Hippo signaling suppression by PKC eta promote triple-negative breast cancer metastasis
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Breast cancer is the leading cause of cancer-related deaths in women, with metastasis being the primary reason for mortality. Patients with triple-negative breast cancer (TNBC) show an increased risk of metastatic dissemination. Protein kinase C eta (PKCη), an anti-apoptotic kinase of the novel PKC subfamily, is associated with poor prognosis in breast cancer patients. Here, we demonstrate that PKCη promotes metastasis in TNBC cells and show that this is mediated by the PKCƞ-YAP signaling axis. Knockout of PKCη (PKCηKO) in the TNBC cells, 4T1 and MDA-MB-231, markedly inhibited their invasion and migration capability. Furthermore, orthotopic xenografts of the latter PKCηKO cells in NSG mice reduced tumor growth and lung metastasis compared to PKCη-intact tumors. Mechanistically, we show that PKCη regulates epithelial-to-mesenchymal transition (EMT), as knockout of PKCη in TNBC cell lines increased expression of the EMT markers E-cadherin, EpCAM, and slug, and decreased expression of vimentin, ZEB1. Further profiling of the Hippo-YAP axis showed that PKCη is a negative regulator of the Hippo pathway that leads to YAP stabilization and its phosphorylation at Ser128, which allows YAP to translocate to the nucleus and contribute to metastasis of TNBC cells. We further show that PKCη directly interacts with YAP in silico and TNBC cells. Lastly, we demonstrate that treatment of TNBC cells with uPEP2, a recently discovered PKCη kinase inhibitory peptide (encoded by a uORF upstream of PKCη coding sequence), activates the Hippo pathway and YAP degradation. In summary, our results highlight the impact of PKCη in TNBC metastasis and offer a novel avenue for therapeutic intervention in this aggressive and fatal disease.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,007 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».