Investigation of the Effect of Lasmiditan on the Pharmacokinetics of P‐Glycoprotein and Breast Cancer Resistance Protein Substrates
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Lasmiditan is an in vitro inhibitor of P‐glycoprotein (P‐gp) and breast cancer resistance protein (BCRP) efflux transporters. We aimed to confirm predictions from physiologically based pharmacokinetic models of lasmiditan, and assess the safety and tolerability of rosuvastatin and dabigatran co‐administered with lasmiditan. In this open‐label, post‐marketing drug–drug interaction, phase 1 clinical trial, eligible participants were adults aged 21‐70 years with a body mass index of 18.5‐35.0 kg/m2. Part 1 (P‐gp, 150 mg dabigatran etexilate with 200 mg lasmiditan) and part 2 (BCRP, 10 mg rosuvastatin with 200 mg lasmiditan) employed similar designs: a single dose of probe substrate administered on day −2 with pharmacokinetic evaluation; 1‐week washout; lasmiditan administered on days 8 and 9 alone; lasmiditan co‐administered with a single dose of probe substrate on day 10, with pharmacokinetic evaluation of probe substrate and lasmiditan. Sixty‐six participants were included in part 1 and 30 participants were included in part 2. Following dabigatran co‐administration with lasmiditan, versus dabigatran alone, 90% confidence intervals for geometric least‐squares (LS) mean ratios of area under the plasma concentration–time curve from time 0 extrapolated to infinity (AUC0–∞) and maximum observed drug concentration (Cmax) were not contained within the non‐effect boundaries (0.80 to 1.25). Dabigatran AUC0–∞ increased by 25% and Cmax increased by 22%. The median time of maximum observed drug concentration (tmax) for dabigatran was 2.0 to 3.0 hours. Following rosuvastatin co‐administration with lasmiditan, versus rosuvastatin alone, 90%CIs for geometric LS mean ratios of AUC0–∞ and Cmax were contained within non‐effect boundaries (0.80‐1.25). Rosuvastatin AUC0–∞ increased by 15% and Cmax increased by 7%. The median tmax for rosuvastatin was 4.0 hours. Results suggest that lasmiditan has a weak effect on P‐gp substrates and no clinically relevant effect on BCRP substrates.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».