Humans with Pulmonary Arterial Hypertension display a global hypermethylation signature that worsens in patients who have a mutation in the gene encoding the methylation eraser, Tet Methylcytosine Dioxygenase 2 (TET2)
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Epigenetic changes in gene expression due to DNA methylation are important physiologic and pathologic regulators of pulmonary vascular structure and function. Genetic or acquired alterations in DNA methylation or demethylation have been associated with the development and progression of pulmonary arterial hypertension (PAH). However, the DNA methylome signature of human PAH and its consequences on the PAH transcriptome are unknown. Reduced Representation Bisulfite Sequencing (RRBS) was used for epigenome-wide mapping of DNA methylation in whole peripheral blood of 10 healthy people and 20 age/sex matched PAH patients. RNA deep sequencing was performed in parallel on the same samples. We used whole-exome sequencing to identify two PAH cohorts, one free of mutations in the genes know to be associated with PAH patients and the second had mutations of TET2 , a newly identified PAH gene that encodes an enzyme that mediates DNA demethylation. We report an increased in global DNA methylation in the blood of PAH patients compared to healthy controls. Patients carrying the TET2 mutation had a further increase in DNA compared to mutation free PAH patients. We identified 1,069 unique Differentially Methylated Regions (DMR) in the blood of PAH patients with a TET2 mutation. When organized into functional groups, we observed an enrichment of genes involved in ‘immune’, ‘cell differentiation’, or ‘metabolic’. When we compared these genes to publicly available data from an independent study on blood from PAH patients compared to controls, we identified 218 mRNA transcripts that align with our data (e.g. are hypermethylated blood genes that are downregulated in PAH blood), and functional analysis of these genes reveals common enriched terms in ‘immune’, ‘cell differentiation’, or ‘metabolic’ function. We characterized DNA methylation changes associated with TET2 mutation in the blood of patients with PAH compared to controls. This data demonstrates that epigenetic regulation of genes by methylation is involved in altered immune function, cell differentiation and metabolism in PAH.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».