Next‐generation bromodomain inhibitors of the <scp>SWI</scp>/<scp>SNF</scp> complex enhance <scp>DNA</scp> damage and cell death in glioblastoma
Notice bibliographique
Résumé
Glioblastoma (GBM) is an aggressive brain cancer with a poor prognosis. While surgical resection is the primary treatment, adjuvant temozolomide (TMZ) chemotherapy and radiotherapy only provide slight improvement in disease course and outcome. Unfortunately, most treated patients experience recurrence of highly aggressive, therapy-resistant tumours and eventually succumb to the disease. To increase chemosensitivity and overcome therapy resistance, we have modified the chemical structure of the PFI-3 bromodomain inhibitor of the BRG1 and BRM catalytic subunits of the SWI/SNF chromatin remodelling complex. Our modifications resulted in compounds that sensitized GBM to the DNA alkylating agent TMZ and the radiomimetic bleomycin. We screened these chemical analogues using a cell death ELISA with GBM cell lines and a cellular thermal shift assay using epitope tagged BRG1 or BRM bromodomains expressed in GBM cells. An active analogue, IV-129, was then identified and further modified, resulting in new generation of bromodomain inhibitors with distinct properties. IV-255 and IV-275 had higher bioactivity than IV-129, with IV-255 selectively binding to the bromodomain of BRG1 and not BRM, while IV-275 bound well to both BRG1 and BRM bromodomains. In contrast, IV-191 did not bind to either bromodomain or alter GBM chemosensitivity. Importantly, both IV-255 and IV-275 markedly increased the extent of DNA damage induced by TMZ and bleomycin as determined by nuclear γH2AX staining. Our results demonstrate that these next-generation inhibitors selectively bind to the bromodomains of catalytic subunits of the SWI/SNF complex and sensitize GBM to the anticancer effects of TMZ and bleomycin. This approach holds promise for improving the treatment of GBM.
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».