Preclinical Development and Characterization of Novel Adeno-Associated Viral Vectors for the Treatment of Lipoprotein Lipase Deficiency
Notice bibliographique
Résumé
Lipoprotein lipase deficiency (LPLD) results from mutations within the lipoprotein lipase (LPL) gene that lead to a complete lack of catalytically active LPL protein. Glybera was one of the first adeno-associated virus (AAV) gene replacement therapy to receive European Medicines Agency regulatory approval for the treatment of LPLD. However, Glybera is no longer marketed potentially due to a combination of economical, manufacturing, and vector-related issues. The aim of this study was to develop a more efficacious AAV gene therapy vector for LPLD. Following preclinical biodistribution, efficacy and non-Good Laboratory Practice toxicity studies with novel AAV1 and AAV8-based vectors in mice, we identified AAV8 pVR59. AAV8 pVR59 delivered a codon-optimized, human gain-of-function hLPLS447X transgene driven by a CAG promoter in an AAV8 capsid. AAV8 pVR59 was significantly more efficacious, at 10- to 100-fold lower doses, compared with an AAV1 vector based on Glybera, when delivered intramuscularly or intravenously, respectively, in mice with LPLD. Efficient gene transfer was observed within the injected skeletal muscle and liver following delivery of AAV8 pVR59, with long-term correction of LPLD phenotypes, including normalization of plasma triglycerides and lipid tolerance, for up to 6 months post-treatment. While intramuscular delivery of AAV8 pVR59 was well tolerated, intravenous administration augmented liver pathology. These results highlight the feasibility of developing a superior AAV vector for the treatment of LPLD and provide critical insight for initiating studies in larger animal models. The identification of an AAV gene therapy vector that is more efficacious at lower doses, when paired with recent advances in production and manufacturing technologies, will ultimately translate to increased safety and accessibility for patients.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».