cGAS/STING and NLRP3 cooperatively activate CD8+ T cell-mediated anti-tumor immunity in colorectal cancer
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Colorectal cancer (CRC) is a highly prevalent and deadly disease that is largely refractory to immunotherapy. The only CRC subset that responds to these therapies is characterized by prevalent microsatellite instability (MSI), extensive CD8+ T cell infiltration and high expression of innate immune signaling pathways. Endogenous activation of the cGAS/STING pathway is essential for the CD8+ T cell antitumor response in MSI CRCs, suggesting that activating it in other CRCs could boost immunotherapy response rates. We show that cGAS/STING signaling can be enhanced by costimulation of the NLRP3 inflammasome and that dual stimulation increases CD8+ T cell-mediated antitumor immunity in both MSI and non-MSI CRCs. The ability of NLRP3 to boost cGAS/STING signaling was specific and did not occur with activation of other innate immune pathways such as AIM2 or TLRs. Cooperativity between cGAS/STING and NLRP3 proceeded via a positive feedback loop that was inflammasome-independent and required early crosstalk between the signaling mediators and regulation of their gene expression. Notably, increased cGAS/STING signaling enhanced CD8+ T cell activation when in conjunction with anti-PD1 immunotherapy, suggesting that signaling via NLRP3 could further boost this response and render otherwise resistant CRC susceptible to immunotherapy. Significance Innate immune signaling pathways cooperatively regulate CD8+ T cell-mediated antitumor immunity in both hot and cold tumors. In addition to serving as predictive biomarkers, these pathways can be therapeutically targeted to increase response rates to immunotherapy while minimizing undesirable adverse events.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».