193. RORY+ NEUTROPHILS: A NOVEL THERAPEUTIC TARGET IN GASTRO-ESOPHAGEAL ADENOCARCINOMA
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background High neutrophil-to-lymphocyte ratio (NLR) is associated with worse oncological outcomes. No current therapies target this emergency myelopoiesis-driven (EM) phenotype. EM, driven by retinoic-acid orphan receptor gamma (RORy), is the phenomenon where cancer cells secrete various factors, skewing normal hematopoiesis towards increased production of pro-tumour RORy+ neutrophils. These neutrophils correlate with advanced stage disease. Additionally, RORy ablation reduces tumour burden in vivo. Our study explores the undescribed roles and therapeutic potential of RORy+ neutrophils in GEA. Methods: Peripheral blood collected from treatment-naïve GEA patients were lysed and stained for flow cytometry for the following markers: CD66b, CD11b, RORy, interleukin-17 (IL-17) and programmed death-ligand 1 (PD-L1).5x106 YTN16-GFP cells, a murine gastric cancer cell line, were injected in the flank of C57Bl/6 mice. 7 days post-tumour inoculation, 25 mg/kg of a novel experimental RORy inhibitor (Compound #10) was injected subcutaneously on a daily basis till endpoint. Tumour size and circulating NLR were monitored on a weekly basis throughout the experiment. Blood and tumour were also collected at endpoint and stained for flow cytometry. Results Our data demonstrate that: Treatment-naïve GEA patients with a high NLR (NLR > 4) have increased prevalence of circulating RORy+ neutrophils compared to low NLR (NLR < 4) GEA patients and healthy volunteers.Circulating RORy+ neutrophils have a higher expression of PD-L1 and IL-17 compared to RORy (−) neutrophils, hinting towards a pro-inflammatory and immunosuppressive phenotype.Anti-RORy treatment in a murine gastric cancer model results in reduced tumour burden and reduced percentage of intratumoural RORy+ neutrophils. Treated mice also exhibited a less immunosuppressive intratumoural microenvironment. Conclusion We are the first to associate a high circulating NLR with higher prevalence of circulating RORy+ neutrophils in GEA, thus demonstrating evidence of emergency myelopoiesis in those patients. Additionally, we show that RORy+ neutrophils are a major player in cancer progression. More importantly, these results define a novel therapeutic target that can be utilized to improve patient outcomes, namely GEA patients with a high NLR, a patient subgroup known to have worse outcomes.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».