Benchmarking of PROTAC docking and virtual screening tools
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Proteolysis targeting chimeras (PROTACs) are bifunctional compounds that recruit an E3 ligase to a target protein to induce ubiquitination and degradation of the target and are pioneer molecules in the field of proximity pharmacology. Rational PROTAC design is a challenging process and novel computational tools have emerged that attempt to predict the ternary complexes created by PROTACs and identify PROTAC candidates. To compare the performance of recent PROTAC design and screening methods, a benchmark was developed to test the ability of these tools to 1) predict the ternary complexes observed in crystal structures and 2) dissociate active from inactive PROTACs. Unlike traditional protein-protein complex prediction software, the PROTAC virtual screening methods often generate successfully PROTAC-induced protein complex structures observed crystallographically, but these experimentally validated predictions are not dissociated from dozens or more of other predicted structures. PROTAC virtual screening efficiency is unclear and highly variable, in part due to the limited size of experimental datasets and the low number of negative controls. Defining ubiquitination zones within cullin-RING complexes does not improve predictions, but conformational arrangements can sometimes be found that are exclusively associated with active PROTACs. Computer assisted PROTAC design is still in its infancy. Pioneering tools highlight the promises and challenges in the field and may be more valuable when guided by clear structural and biophysical data and validated on specific chemical series.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,004 | 0,005 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,002 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,003 | 0,002 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,003 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».