On the track of the lipid transport pathway of the phospholipid flippase ATP8A2 - Mutation analysis of residues of the transmembrane segments M1, M2, M3 and M4
Notice bibliographique
Résumé
P4-ATPases, also known as flippases, translocate specific lipids from the exoplasmic leaflet to the cytoplasmic leaflet of biological membranes, thereby generating an asymmetric lipid distribution essential for numerous cellular functions. A debated issue is which pathway within the protein the lipid substrate follows during the translocation. Here we present a comprehensive mutational screening of all amino acid residues in the transmembrane segments M1, M2, M3, and M4 of the flippase ATP8A2, thus allowing the functionally important residues in these transmembrane segments to be highlighted on a background of less important residues. Kinetic analysis of ATPase activity of 130 new ATP8A2 mutants, providing Vmax values as well as apparent affinities of the mutants for the lipid substrate, support a translocation pathway between M2 and M4 (“M2-M4 path“), extending from the entry site, where the lipid substrate binds from the exoplasmic leaflet, to a putative exit site at the cytoplasmic surface, formed by the divergence of M2 and M4. The effects of mutations in the M2-M4 path on the function of the entry site, including loss of lipid specificity in some mutants, suggests that the M2-M4 path and the entry site are conformationally coupled. Many of the residues of the M2-M4 path possess side chains with a potential for interacting with each other in a zipper-like mode, as well as with the head group of the lipid substrate, by ionic/hydrogen bonds. Thus, the translocation of the lipid substrate toward the cytoplasmic bilayer leaflet is comparable to unzipping a zipper of salt bridges/hydrogen bonds.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».