Early onset motor defects and electrographic seizures in a mouse model of the most common mutation in EEF1A2 related neurodevelopmental disorder, E122K
Notice bibliographique
Résumé
Abstract De novo heterozygous missense mutations in EEF1A2 , encoding neuromuscular translation-elongation factor eEF1A2, are associated with developmental and epileptic encephalopathies. We used CRISPR/ Cas9 to recapitulate the most common mutation, E122K, in mice. Although E122K/+ mice were not observed to have convulsive seizures, they exhibit frequent electrographic seizures and EEG abnormalities, transient early motor delays and growth defects. Both E122K homozygotes and Eef1a2 -null mice develop progressive motor abnormalities phenotypes, with homozygotes reaching humane endpoints by P31. Surprisingly, E122K homozygotes did not exhibit the progressive spinal neurodegeneration which drives the null phenotype. The E122K protein is relatively stable in neurons yet highly unstable in skeletal myocytes, suggesting that the E122K/E122K phenotype is instead driven by loss-of-function in muscle. Importantly, E122K homozygotes developed abnormalities far earlier than nulls, suggesting a toxic gain-of-function. This novel mouse model represents the first animal model of an EEF1A2 missense mutation with face-valid phenotypes and has provided mechanistic insights needed to inform rational treatment design.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».