Repurposing benztropine as TB host directed therapy
Notice bibliographique
Résumé
With an estimated 1.6 million annual deaths, tuberculosis (TB) remains the major cause for bacterial mortality worldwide (1). Despite significant success in reducing mortality over the past few decades, fully controlling TB with existing antibiotics remains a considerable challenge. Current treatment for TB involves a combination of at least 3 different antibiotics that directly target the causative agent of TB, Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Major shortcomings of current TB drugs include (i) failure to shorten treatment duration and (ii) poor efficacy against multi drug resistant (MDR) Mtb. To overcome these challenges, new therapies with novel modes of action are sought, amongst which host-directed therapeutics (HDTs) are considered a novel and attractive approach (2–4). A focused single dose screening of the COVID box library identified the Parkinson’s drug benztropine as active against intracellular Mycobacterium tuberculosis H37Rv (Mtb). Benztropine exhibited a dose dependent growth inhibition, at μM concentrations, against intracellular Mtb, Mycobacterium bovis (BCG) and Salmonella typhimurium with no direct antibacterial activity in broth media. A combination of pharmacological and RNA interference and CRISPR knock out technologies were used to determine benztropine mode of action revealing that benztropine exerts its intracellular anti-microbial activity through the macrophage histamine receptor 1 (H1). Furthermore, we show that histamine promotes intracellular Mtb growth in macrophages through H1 receptor activation. Altogether, our findings suggest the potential of benztropine to be repurposed against tuberculosis (TB) and may also pave the way for development of a new host-directed anti-infective intracellular drug class that targets H1 in infected macrophages.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,012 | 0,003 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».