Lung tumor–infiltrating T<sub>reg</sub>have divergent transcriptional profiles and function linked to checkpoint blockade response
Notice bibliographique
Résumé
Regulatory T cells (T reg ) are conventionally viewed as suppressors of endogenous and therapy-induced antitumor immunity; however, their role in modulating responses to immune checkpoint blockade (ICB) is unclear. In this study, we integrated single-cell RNA-seq/T cell receptor sequencing (TCRseq) of >73,000 tumor-infiltrating T reg (TIL-T reg ) from anti–PD-1–treated and treatment-naive non–small cell lung cancers (NSCLC) with single-cell analysis of tumor-associated antigen (TAA)–specific T reg derived from a murine tumor model. We identified 10 subsets of human TIL-T reg , most of which have high concordance with murine TIL-T reg subsets. Only one subset selectively expresses high levels of TNFRSF4 (OX40) and TNFRSF18 (GITR), whose engangement by cognate ligand mediated proliferative programs and NF-κB activation, as well as multiple genes involved in T reg suppression, including LAG3 . Functionally, the OX40 hi GITR hi subset is the most highly suppressive ex vivo, and its higher representation among total TIL-T reg correlated with resistance to PD-1 blockade. Unexpectedly, in the murine tumor model, we found that virtually all TIL-T reg –expressing T cell receptors that are specific for TAA fully develop a distinct T H 1-like signature over a 2-week period after entry into the tumor, down-regulating FoxP3 and up-regulating expression of TBX21 ( Tbet) , IFNG , and certain proinflammatory granzymes. Transfer learning of a gene score from the murine TAA-specific T H 1-like T reg subset to the human single-cell dataset revealed a highly analogous subcluster that was enriched in anti–PD-1–responding tumors. These findings demonstrate that TIL-T reg partition into multiple distinct transcriptionally defined subsets with potentially opposing effects on ICB-induced antitumor immunity and suggest that TAA-specific TIL-T reg may positively contribute to antitumor responses.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».