Abstract PO-024: Analysis of the NOTCH pathway in HNSCC: A target with a wide prognostic and therapeutic potential
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background: NOTCH1 is the second most frequently mutated gene in HNSCC with mutations present in 10-15% of tumors. NOTCH mutations can have an oncogenic or a tumor suppressor effect and activates and overexpresses downstream genes such as HEY1, HES1, MYC and CCND1, representing a specific NOTCH signature (NOTCHsig). Better understanding of the NOTCH pathway could be of clinical importance, with prognostic and therapeutic implications for HNSCC. Methods: HNSCC (N = 1576) patient tumors underwent DNA (592-gene or whole exome; N = 1576) and RNA (whole transcriptome; N = 799) sequencing at Caris Life Sciences (Phoenix, AZ). PD-L1+ expression was tested by IHC (22c3). NOTCHsig-High samples were defined as > 2-fold median expression of HEY1, HES1, MYC, or CCND1, while NOTCHsig-Low samples had < 2-fold median expression of each gene. Overall survival (OS) was calculated from insurance claim-based data using Kaplan-Meier estimate. Statistical significance was determined using Chi-square/Mann-Whitney U tests. Results: NOTCH1 mutations were identified in 16.4% (N = 258) of HNSCC patients, with increased prevalence in patients ≥60 years (19 vs 11% < 60 years, p < 0.001), primary tumors (19 vs 11% in metastases, p < 0.001), and p16- patients (23 vs 11% p16+, p < 0.001). Further stratification by PDL1 expression showed lower NOTCH1 mutations rates (12%) in PDL1- samples, while PDL1+ samples with low (Combined Positive Score, CPS 1-20) and high (CPS > 20) expression had similar rates (21 and 25%, respectively). Overall, NOTCH1 mutations were associated with worse OS (1.2 HR, 95% CI 1.0-1.4, p = 0.03), and while no difference was observed in p16+ and p16- subgroups, p16- patients harboring NOTCH1 mutations were more frequently co-mutated with FAT1 (43 vs 19% in NOTCH1 WT, p < 0.01), PIK3CA (17 vs 9%, p < 0.05), and other rare variants. Among NOTCH1-WT patients, NOTCHsig-High was more common in p16- patients (56 vs 45% p16+, p < 0.01), metastases (59 vs 51% in primary, p < 0.05), and PDL1- patients (67 vs 53% PDL1+ low vs 47% PDL1+ high, p < 0.05). Overall, NOTCHsig-High was associated with worse OS (1.2 HR, 95% CI 1.0-1.4, p = 0.03), with no difference in OS observed in p16- subgroups, while p16+ NOTCHsig-High was associated with worse OS (1.6 HR, 95% CI 1.1-2.2, p < 0.01). Among the NOTCHsig genes, high expression of MYC was the strongest predictor of worse OS (1.8 HR 95% CI 1.2-2.7, p < 0.01). Conclusions: NOTCH1 mutations and high expression of NOTCH-regulated genes in NOTCH1-WT patients were associated with p16- status and poor clinical outcomes. These data support a wider involvement of NOTCH signaling in HNSCC, highlighting its prognostic value and potential targetability in both p16- and p16+ patients. Further evaluation is warranted to determine whether NOTCH signaling influences treatment response and investigate its potential use in biomarker-driver clinical trials. Citation Format: Iole Ribizzi-Akhtar, Andrew Elliott, Erica Golemis, Trisha Michel Wise-Draper, Farah Rukshana Abdulla, Wafik S. El-Deiry, Ariel E. Birnbaum. Analysis of the NOTCH pathway in HNSCC: A target with a wide prognostic and therapeutic potential [abstract]. In: Proceedings of the AACR-AHNS Head and Neck Cancer Conference: Innovating through Basic, Clinical, and Translational Research; 2023 Jul 7-8; Montreal, QC, Canada. Philadelphia (PA): AACR; Clin Cancer Res 2023;29(18_Suppl):Abstract nr PO-024.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».