Abstract PO-020: Gene regulatory network connectivity analysis identifies novel candidate effectors of HNSC tumorigenesis
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The ever-increasing availability of publicly available cancer omics datasets makes it possible to perform in-silico studies aimed at elucidating disease mechanisms of action (MOAs) that may aid in therapeutic development. To this end, we recently developed Structure Learning for Hierarchical Networks (SHiNe) to model and distinguish direct and indirect signaling interactions from gene expression data to identify key signaling “hubs” and “bottlenecks”, associated crosstalk, and downstream targets that we used to identify potential effectors of head and neck squamous carcinoma (HNSC). SHiNe is an advanced gene regulatory network reconstruction approach optimized for learning multiple Markov networks in the “large p, small n” settings (i.e., large number of genes, small number of samples) typical of omics data. We applied SHiNe to the analysis of TCGA-HNSC RNA-seq data to learn HPV-negative and subtype- specific networks for previously validated molecular subtypes (Atypical, Basal, Classical, and Mesenchymal). SHiNe learned networks were sparser, with higher clustering coefficients, and more significantly enriched for protein-protein interactions than randomly simulated networks. Further annotation of the learned networks with multiple layers of omics information revealed several highly eigen-central genes in the HPV-negative network to be characterized by additional omics features. Examples included EP300, ranked 2nd by eigen-centrality with a single somatic mutation (SSM) rate of 7.87% (versus 4.59% in all other TCGA tumors), MYH9 (rank=12, SSM=6.1%), RPS6KA4 (rank=39, CNV Gain=16.5%), GNAI3 (rank=45, CNV Loss=10.55%), and CFL1 (rank=51, CNV Gain=20.72%). Community detection in the HPV(-) network structure using the Walktrap algorithm yielded 33 signaling communities, with the highest centrality community encompassing most of the central genes within the network (e.g., KLHL11, EP300, TAOK1, ADAM17, APAF1) and including genes strongly enriched for DNA repair and maintenance pathways. Co-localization analysis of omics features in the HPV-negative network identified within the most central community revealed a cluster of genes with copy number variation gain ≥ 25%, including ABCC5, ACTL6A, AP2M1, ATP11B, MAP3K13, NCBP2, PAK2, PIK3CA, PLD1, PRKCI, SKIL, TBL1XR1, and ZMAT3, with most of these genes located on the q arm of chromosome 3. While amplification of 3q26-29 is a known characteristic of HNSCC associated with poorer patient outcome, the MOA remains unclear, and thus our network analysis offers an opportunity to identify meaningful signaling interactions for therapeutic intervention of 3q26-29 mutated tumors. Indeed, we have identified candidate associations with the 3q26-29 amplicon genes that we are currently validating. We are also developing a graphical interface for the interactive inspection of the inferred networks. Taken together, these results highlight the potential for network-based analysis to support the study and identification of novel candidate regulators of head and neck tumorigenesis. Citation Format: Anthony Federico, Eric Reed, Maria Kukuruzinska, Xaralabos Varelas, Stefano Monti. Gene regulatory network connectivity analysis identifies novel candidate effectors of HNSC tumorigenesis [abstract]. In: Proceedings of the AACR-AHNS Head and Neck Cancer Conference: Innovating through Basic, Clinical, and Translational Research; 2023 Jul 7-8; Montreal, QC, Canada. Philadelphia (PA): AACR; Clin Cancer Res 2023;29(18_Suppl):Abstract nr PO-020.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».