Auranofin induces lethality driven by reactive oxygen species in high-grade serous ovarian cancer cells
Notice bibliographique
Résumé
Abstract High-grade serous ovarian cancer (HGSOC) accounts for 70% of ovarian cancer cases in the clinical setting; the survival rate for this disease remains remarkably low due to the lack of long-term consolidation therapies following the standard platinum-based chemotherapy, which is not long lasting as the disease recurs as platinum resistant. The purpose of this study was to explore a novel treatment against HGSOC using the gold complex auranofin (AF). AF primarily functions as a pro-oxidant agent through the inhibition of thioredoxin reductase (TrxR), an antioxidant enzyme that is overexpressed in ovarian cancer. We investigated the effect of AF on TrxR activity and various mechanisms of cytotoxicity using HGSOC cells that are clinically sensitive or resistant to platinum. In addition, we studied the interaction between AF and another pro-oxidant agent, L-buthionine sulfoximine (L-BSO), an anti-glutathione (GSH) compound. We demonstrate that AF potently inhibits TrxR activity and reduces the vitality and viability of HGSOC cells regardless of their sensitivities to platinum. We show that AF induces accumulation of reactive oxygen species (ROS), triggers the depolarization of the mitochondrial membrane, and kills HGSOC cells by inducing apoptosis. Yet, AF-induced cell death is abrogated by the ROS-scavenger N-acetyl cysteine (NAC). In addition, the lethality of AF is associated with the activation of caspases-3/7 and the generation of DNA damage, effects that are also prevented by the presence of NAC. Finally, when AF and L-BSO are combined, we observed a synergistic lethality against HGSOC cells, which is mediated by a further increase in ROS together with a decrease in the levels of the antioxidant GSH. In summary, our results support the concept that AF can be used alone or in combination with L-BSO to kill HGSOC cells regardless of their platinum sensitivities suggesting that depletion of antioxidants is an efficient route for treating this disease.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».