Developing a cluster-based approach for deciphering complexity in individuals with neurodevelopmental differences
Notice bibliographique
Résumé
Objective: Individuals with neurodevelopmental disorders such as global developmental delay (GDD) present both genotypic and phenotypic heterogeneity. This diversity has hampered developing of targeted interventions given the relative rarity of each individual genetic etiology. Novel approaches to clinical trials where distinct, but related diseases can be treated by a common drug, known as basket trials, which have shown benefits in oncology but have yet to be used in GDD. Nonetheless, it remains unclear how individuals with GDD could be clustered. Here, we assess two different approaches: agglomerative and divisive clustering. Methods: Using the largest cohort of individuals with GDD, which is the Deciphering Developmental Disorders (DDD), characterized using a systematic approach, we extracted genotypic and phenotypic information from 6,588 individuals with GDD. We then used a k-means clustering (divisive) and hierarchical agglomerative clustering (HAC) to identify subgroups of individuals. Next, we extracted gene network and molecular function information with regard to the clusters identified by each approach. Results: HAC based on phenotypes identified in individuals with GDD revealed 16 clusters, each presenting with one dominant phenotype displayed by most individuals in the cluster, along with other minor phenotypes. Among the most common phenotypes reported were delayed speech, absent speech, and seizure. Interestingly, each phenotypic cluster molecularly included several (3-12) gene sub-networks of more closely related genes with diverse molecular function. k-means clustering also segregated individuals harboring those phenotypes, but the genetic pathways identified were different from the ones identified from HAC. Conclusion: Our study illustrates how divisive (k-means) and agglomerative clustering can be used in order to group individuals with GDD for future basket trials. Moreover, the result of our analysis suggests that phenotypic clusters should be subdivided into molecular sub-networks for an increased likelihood of successful treatment. Finally, a combination of both agglomerative and divisive clustering may be required for developing of a comprehensive treatment.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,007 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,002 |
| Bibliométrie | 0,007 | 0,004 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,002 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,002 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».