Discovery of Nedd4 auto-ubiquitination inhibitors
Notice bibliographique
Résumé
Abstract E3 ubiquitin ligases are critical to the protein degradation pathway by catalyzing the final step in protein ubiquitination by mediating ubiquitin transfer from E2 enzymes to target proteins. Nedd4 is a HECT domain-containing E3 ubiquitin ligase with a wide range of protein targets, the dysregulation of which has been implicated in myriad pathologies, including cancer and Parkinson's disease. Towards the discovery of compounds disrupting the auto-ubiquitination activity of Nedd4, we developed and optimized a TR-FRET assay for high-throughput screening. Through selective screening of a library of potentially covalent compounds, compounds25and81demonstrated apparent IC50values of 52 µM and 31 µM, respectively. Tandem mass spectrometry (MS/MS) analysis confirmed that25and81were covalently bound to Nedd4 cysteine residues (Cys182 and Cys867). In addition,81also adducted to Cys627. Auto-ubiquitination assays of Nedd4 mutants featuring alanine substitutions for each of these cysteines suggested that the mode of inhibition of these compounds occurs through blocking the catalytic Cys867. The discovery of these inhibitors could enable the development of therapeutics for various diseases caused by Nedd4 E3 ligase dysregulation.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».