In vitro drug-drug interactions in rat liver between oxycodone and commonly co-consumed drugs
Notice bibliographique
Résumé
Background and Purpose: The co-use of opioids and other drugs is prevalent, both in a clinical setting and during opioid misuse. We investigated whether drug-drug interactions occur between oxycodone and xylazine, diazepam, etizolam, and methamphetamine using rat liver microsomes. Experimental Approach: Michaelis–Menten parameters (Km, Vmax), and intrinsic clearance (CLint) of oxymorphone and noroxycodone formation were determined. Inhibition Kis for xylazine, diazepam, and etizolam were assessed. Inhibition of oxycodone and dextromethorphan (probe substrate) metabolite formation by selective P450- and test-inhibitors was investigated. Key Results: Km values of oxymorphone (75 μM) and noroxycodone (74 μM) formation were similar. The Vmax of noroxycodone formation (1235 pmol/min/mg) was higher than oxymorphone (354 pmol/min/mg), leading to three times higher CLint of noroxycodone. Xylazine and etizolam were competitive inhibitors of oxymorphone (Ki = 0.5 and 9.5 μM, respectively) and noroxycodone (Ki = 2.6 and 14.6 μM, respectively) formation, while diazepam was a competitive inhibitor of oxymorphone formation (Ki = 3.7 μM) and a mixed inhibitor of noroxycodone formation (Ki = 8.3 μM). Xylazine, diazepam, and etizolam, as well selective P450-inhibitors, were confirmed to inhibit both CYP2D- and CYP3A-mediated pathways in rat liver microsomes. Methamphetamine was a moderate inhibitor of oxymorphone formation, and weak inhibitor of noroxycodone formation. Conclusion and Implications: Xylazine, diazepam, and etizolam are potent inhibitors of the formation of both primary oxycodone metabolites and leading to potential drug-drug interactions. Further, xylazine, diazepam, and etizolam could inhibit both CYP2D- and CYP3A-mediated pathways, leading to potentially altered drug metabolism of other opioids and substrates.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».