Genome-wide association analysis reveals insights into the molecular etiology underlying dilated cardiomyopathy
Notice bibliographique
Résumé
Dilated cardiomyopathy (DCM) is a clinical disorder characterised by reduced contractility of the heart muscle that is not explained by coronary artery disease or abnormal haemodynamic loading. Although Mendelian disease is well described, clinical testing yields a genetic cause in a minority of patients. The role of complex inheritance is emerging, however the common genetic architecture is relatively unexplored. To improve our understanding of the genetic basis of DCM, we perform a genome-wide association study (GWAS) meta-analysis comprising 14,255 DCM cases and 1,199,156 controls, and a multi-trait GWAS incorporating correlated cardiac magnetic resonance imaging traits of 36,203 participants. We identify 80 genetic susceptibility loci and prioritize 61 putative effector genes for DCM by synthesizing evidence from 8 gene prioritization strategies. Rare variant association testing identifies genes associated with DCM, including MAP3K7, NEDD4L , and SSPN . Through integration with single-nuclei transcriptomics from 52 end-stage DCM patients and 18 controls, we identify cellular states, biological pathways, and intercellular communications driving DCM pathogenesis. Finally, we demonstrate that a polygenic score predicts DCM in the general population and modulates the penetrance of rare pathogenic and likely pathogenic variants in DCM-causing genes. Our findings may inform the design of novel clinical genetic testing strategies incorporating polygenic background and the genes and pathways identified may inform the development of targeted therapeutics.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,003 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».