Identification and structural characterization of small-molecule inhibitors of PINK1
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Mutations in PTEN-induced putative kinase 1 (PINK1) cause early-onset autosomal recessive Parkinson’s Disease (PD). PINK1 is a Ser/Thr protein kinase which functions as a mitochondrial damage sensor and initiates mitochondrial quality control by accumulating on the damaged organelle. There, it will autophosphorylate and then phosphorylate ubiquitin chains, which in turn will recruit and activate Parkin, and E3 ubiquitin ligase also implicated in PD. Ubiquitylation of mitochondrial proteins leads to the autophagic degradation of the damaged organelle. Pharmacological modulation of PINK1 constitutes an appealing avenue to study its physiological function and develop PD therapeutics. In this study, we used a thermal shift assay to identify small-molecule inhibitors of PINK1. In vitro kinase activity assays demonstrate that these molecules are ATP competitive inhibitors that block ubiquitin phosphorylation. PRT062607 (a SYK inhibitor) is the most potent inhibitor of PINK1 in our screen and has an IC 50 of 2 μM against insect PINK1 and 1 μM in HeLa cells expressing human PINK1. The crystal structures of PINK1 in complex with PRT062607 or CYC116 reveal how the compounds interact with the ATP-binding pocket. PRT062607 notably engages with the catalytic aspartate (type-1 inhibition) and causes a destabilization of insert-2 at the autophosphorylation dimer interface. Our findings provide a scaffold for the development of more selective and potent inhibitors of PINK1 that can be used as chemical probes.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».