OR11-02 Structural Determinants of Pure Antiestrogenic Activity
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Disclosure: A. Vallet: None. M. Diennet: None. K. Thiombane: None. A. Vivet: None. S. Weber: None. M. El Ezzy: None. F. Shaikh: None. J. Poupart: None. R. Mendoza-Sanchez: None. D. Schuetz: None. A. Marinier: None. G.L. Greene: None. S.W. Fanning: None. S.N. Mader: None. Inhibitory activities of antiestrogens on estrogen receptor alpha (ERα) range from mixed antagonism/agonism (selective ER modulators; SERMs) to complete antiestrogenicity associated with accelerated ERα turnover (selective ER degraders; SERDs). Using a panel of SERMs, SERDs and PROTACs, we show that antiestrogens induce variable degrees of SUMOylation of ERα and that efficient induction of SUMOylation, rather than increased suppression of coactivator recruitment or accelerated ERα degradation, correlates with suppression of ERα basal and induced transcriptional activity in reporter assays. Antiestrogens did not induce SUMOylation of ERβ and did not suppress its basal transcriptional activity in the same assays. Chimeras between the two receptors identified ERα-specific residues required for induction of SUMOylation by antiestrogens and revealed differences according to the antiestrogen structure. In addition, induction of ERα SUMOylation by antiestrogens depended on the hydrophobicity of N-terminal residues of ligand binding domain (LBD) helix H12. L536 mutations, including those occurring in endocrine therapy-resistant breast cancer, abolished both induction of ERα SUMOylation and pure antiestrogenicity. Structures of the L536S human ERα LBD bound to fulvestrant analogs and molecular dynamics simulations revealed dynamic side chain interactions with ERα H12 in the coactivator-binding groove, and predict the impact of SUMOylation-suppressing L536 mutations on these interactions. Together, our results show that antiestrogen-induced ERα SUMOylation is associated with complete suppression of its transcriptional activity and provide insights into the structural determinants of pure antiestrogenicity. Presentation Date: Friday, June 16, 2023
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».