SAT022 A Mechanism Of Resistance To Novel Inhibitors Of The N-Terminal Domain Of Androgen Receptor
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Disclosure: J. Setiawan: None. N.R. Mawji: None. A.H. Tien: None. R.J. Andersen: Stock Owner; Self; ESSA Pharma. M.D. Sadar: Stock Owner; Self; ESSA Pharma. Background: Androgen receptor (AR) is a steroid hormone receptor and a major therapeutic target in prostate cancer. Antiandrogen therapies directed at the AR C-terminal ligand-binding domain (LBD) provide initial benefit to patients with advanced prostate cancer, but they eventually progress to lethal metastatic castration-resistant prostate cancer (CRPC). AR N-terminal domain (NTD) inhibitors are a novel class of antagonists that were developed to overcome resistance mechanisms related to the AR-LBD, including splice variants lacking the LBD (AR-V7). While mutations in the AR-LBD have been well-characterized, the impact of NTD mutations on AR transcriptional activity and drug efficacy remains unclear. The mutation W435L was discovered from clinical samples of prostate cancer from patients treated with antiandrogens. This mutation stabilizes interaction between the AR’s NTD and LBD (N/C interaction) to increase AR transcriptional activity. Tryptophan residues W435 and W397 in AR NTD are essential in the binding site for the AR-NTD inhibitor EPI-7386 that is currently in clinical trials. We hypothesize that tryptophan mutations within the EPI-7386 binding site of AR are a potential mechanism of resistance. Methods: Site-directed mutagenesis was used to create expression vectors with W435 and W397 point mutations in AR. Plasmids were transfected into AR-negative CV-1 cells to compare the transcriptional activity of wild-type (WT) versus mutant ARs. IC50s for each inhibitor were generated for androgen-induced reporter gene constructs. A mammalian two-hybrid system assay was used to assess the impact of inhibitors and AR mutations on N/C interaction. Results: The AR-W435L mutation led to higher IC50s to inhibit androgen-induced MMTV-luciferase activity by NTD inhibitors and antiandrogens. Differences in N/C interaction were observed between WT and mutant ARs treated with EPI-7386. Importantly, the ability of another EPI analog, EPI-7170, to decrease AR-N/C interaction was not significantly impacted by W435L. These data support that loss of efficacy with EPI-7386 is not across the entire class of EPI analogs and may be specific to EPI-7386. Conclusion: Tryptophan mutations in the EPI-7386 binding site are predictive of resistance to this specific antagonist and do not broadly apply to the entire class of EPI analogs. Key differences were revealed between AR-LBD and AR-NTD inhibitors that support the recruitment of different tau regions in the NTD. Presentation: Saturday, June 17, 2023
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,009 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».