THU582 Actionable Circulating Proteins Mediate The Effect Of Obesity On Cardiometabolic Diseases: An Integrative Proteogenomics Analysis
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Disclosure: S. Yoshiji: None. T. Lu: Employee; Self; 5 Prime Sciences. G. Butler-Laporte: None. J. Carrasco-Zanini-Sanchez: None. Y. Chen: None. K. Liang: None. J.D. Willett: None. C. Su: None. S. Wang: Employee; Self; SomaLogic. D. Adra: None. Y. Ilbudo: None. S. Takayoshi: None. V. Forgetta: None. Y. Farjoun: Employee; Self; Fulcrum Genomics. H. Zeberg: None. S. Zhou: None. M. Machiela: None. M. Hultstrom: None. N. Wareham: None. N.J. Timpson: None. V. Mooser: None. C. Langenberg: None. B. Richards: Advisory Board Member; Self; GlaxoSmithKline. Owner/Co-Owner; Self; 5 Prime Sciences. Background: Obesity strongly increases the risk of cardiometabolic diseases; however, the underlying mediators of this relationship are not fully understood. As obesity strongly influences the plasma proteome, one strategy to disentangle this relationship is to identify plasma proteins mediating this relationship in humans. Since plasma proteins can be measured and in some cases modulated, they may offer attractive therapeutic targets. Aims: To identify plasma proteins mediating the relationship between obesity and coronary artery disease, stroke, and type 2 diabetes using an integrative analysis of proteome-wide Mendelian randomization (MR), statistical colocalization, mediation analyses, and single-cell RNA sequencing. Results: We screened 4,907 plasma proteins to identify proteins influenced by body mass index (BMI) with MR, wherein we used genome-wide association studies in up to one million individuals to make causal inference. This identified 2,714 BMI-influenced proteins (false discovery rate <0.5%), whose effects on coronary artery disease, stroke, and type 2 diabetes were assessed, again using MR. Moreover, we performed statistical colocalization and mediation analyses to increase the robustness of the findings. The integrative analysis identified seven plasma protein mediators, including collagen type VI alpha-3 (COL6A3). COL6A3 was strongly increased by BMI (β = 0.32, 95% CI: 0.26-0.38, P = 3.7 × 10-8) and increased the risk of coronary artery disease (odds ratio = 1.47, 95% CI:1.26-1.70, P =4.5 × 10-7) per s.d. increase in COL6A3 level. Further analyses found that a C-terminal fragment of COL6A3 known as “endotrophin” mediated the effect. In single-cell RNA sequencing of adipose tissues and coronary arteries, COL6A3 was highly expressed in cell types involved in metabolic dysfunction and fibrosis. Finally, we found that body fat reduction can lower plasma levels of COL6A3-derived endotrophin and other protein mediators and reduce cardiometabolic risk, highlighting clinical translation of these findings. Conclusions: We provide actionable insights into how circulating proteins mediate the effect of obesity on cardiometabolic diseases using the integrative proteogenomic approach. Our study highlights the importance of body fat reduction to reduce the risk of cardiometabolic diseases and offers potential therapeutic targets, including COL6A3-derived endotrophin, which may be prioritized for drug development. Presentation: Thursday, June 15, 2023
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».