Abstract 010: Interplay Between Nox5 And Endoplasmic Reticulum Stress Influences Vascular Smooth Muscle Cell Phenotypic Switching In Human Hypertension
Notice bibliographique
Résumé
Vascular remodelling, a hallmark of hypertension, involves vascular smooth muscle cell phenotypic switching. Molecular mechanisms underlying this process are unclear, but redox-dependent processes are important. Here we explored the role of Nox5, oxidative and ER stress in VSMC de-differentiation in hypertension. VSMCs from resistance arteries of normotensive (NT) and hypertensive (HT) subjects were studied. Nox5 compartmentalization (cell fractionation); ROS generation (chemiluminescence); activation of ER stress (IRE1α, PERK phosphorylation), and markers of phenotypic switching (αSMA, SM22, MYOCD KLF4) proliferation (PCNA) and inflammation/fibrosis (IL-6 and IL-8) were assessed. Nox5 and IRE1 were silenced with siRNA. In HT, Nox5 upregulation was compartment-specific: Nox5 levels were increased in the ER fraction (46 % vs NT, p<0.05). IRE1α (95%) and PERK arms (36%) of ER stress were activated in HT (vs NT, p<0.05). ROS scavenging (Tempol, 1mM) and Nox5 silencing reduced ER stress activation in HT (vs Ctl, p<0.05). ER stress (4-PBA, 1mM) and IRE1 inhibition (STF083010, 60μM) reduced ROS levels and Nox5 expression in HT subjects (vs Ctl, p<0.05). Induction of ER stress (tunicamycin, 5μg/ml, 24h) increased Nox5 expression (25% vs Ctl) in NT (p<0.05), suggesting association between Nox5-ROS and ER stress. Subsequently, we examined the impact of Nox5 and ER stress on VSMC phenotypic switching in HT. VSMCs from HT exhibited reduced expression of the VSMC markers αSMA (90%), SM22 (83%), and MYOCD (50%), whereas KLF4 levels (240%) were augmented (vs NT, p<0.05). Additionally, expression of the proliferation marker, PCNA (217%) and pro-collagen I (23±2 vs NT:13±0.3ng/ml), and production of pro-inflammatory cytokines IL-6 (501±23 vs NT:121±6pg/mL) and IL-8 (373±34 vs NT:262±24pg/mL) were increased in HT (vs NT, p<0.05). Nox5 and IRE1 silencing in VSMC from HT reduced PCNA expression, pro-collagen I release, and baseline and LPS-induced IL-6 and IL-8 release (vs Ctl, p<0.05). Our findings indicate a circuitous relationship between Nox5 and ER stress where Nox5 is both upstream and downstream of ER stress. Activation of this system is closely linked to VSMC phenotypic switching, a crucial process in vascular dysfunction associated with hypertension.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».