In vitro evidence of synergistic efficacy with asciminib combined with reduced dose of ATP-binding pocket tyrosine kinase inhibitors according to the ABL1 kinase domain mutation profile
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background Asciminib (ASC), inhibiting ABL1 myristoyl pocket, has a different action mechanism from ATP-binding pocket inhibitors (ABPIs). We hypothesized that tyrosine kinase inhibitor (TKI) resistance mediated by ABL1 kinase domain mutation (KDM) can be reversed by combination of ASC with ABPI. Methods The efficacy and synergy of combination of ASC with ABPIs was evaluated in 11 different BaF3 cell lines including wild type (WT), G250E, E255K, T315A, M351T, F317L, F317V, H396P, Y253F, M244V, T315I mutant ones and WT K562 cell line. Results Combining fixed dose ASC with the reduced doses of ABPI was feasible to inhibit CML/WT cell lines completely. According to sensitivity to the combination of ABPIs with fixed dose ASC, ABL1 KDM cell lines are stratified into high (G250E, E255K, T315A), intermediate (M351T, F317L) or low sensitivity (F317V, H396P, Y253F, M244V and T315I). Reduced dose ABPI combined with fixed dose ASC showed similar efficacy to full dose ABPIs alone in high and intermediate sensitive cells. Ponatinib dose can be reduced to 25% when combined with ASC, but exerting similar efficacy to full dose ponatinib. Conclusion The present study provides in vitro evidence of the synergistic efficacy of the combination of ASC with reduced dose of ABPI including dasatinib/ponatinib.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».