Tricyclic and tetracyclic antidepressants upregulate VMAT2 activity and rescue disease-causing VMAT2 variants
Notice bibliographique
Résumé
Vesicular monoamine transporter 2 (VMAT2) is an essential transporter that regulates brain monoamine transmission and is important for mood, cognition, motor activity, and stress regulation. However, VMAT2 remains underexplored as a pharmacological target. In this study, we report that tricyclic and tetracyclic antidepressants acutely inhibit, but persistently upregulate VMAT2 activity by promoting VMAT2 protein maturation. Importantly, the VMAT2 upregulation effect was greater in BE(2)-M17 cells that endogenously express VMAT2 as compared to a heterologous expression system (HEK293). The net sustained effect of tricyclics and tetracyclics is an upregulation of VMAT2 activity, despite their acute inhibitory effect. Furthermore, imipramine and mianserin, two representative compounds, also demonstrated rescue of nine VMAT2 variants that cause Brain Vesicular Monoamine Transport Disease (BVMTD). VMAT2 upregulation could be beneficial for disorders associated with reduced monoamine transmission, including mood disorders and BVMTD, a rare but often fatal condition caused by a lack of functional VMAT2. Our findings provide the first evidence that small molecules can upregulate VMAT2 and have potential therapeutic benefit for various neuropsychiatric conditions.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».