Abstract P1150: Integrative Transcriptomics And Cell Systems Analyses Reveal Protective Pathways Controlled By Igfbp-3 In Anthracycline-induced Cardiotoxicity
Notice bibliographique
Résumé
Rationale: Anthracyclines such as doxorubicin (Dox) are effective chemotherapeutic agents. Their use however is hindered by the risk of anthracycline-induced cardiotoxicity (AIC). Our understanding of protective pathways activated by cardiomyocytes following AIC remains incomplete. Insulin-like growth factor binding protein (Igfbp)-3, the most abundant Igfbp family member in the circulation, is associated with effects on the metabolism, proliferation, and survival of various cell types. Whereas Igfbp-3 is significantly induced by Dox in the heart, its role in AIC remains ill-defined. Methods and Results: We investigated molecular mechanisms as well as systems-level transcriptomic consequences of manipulating Igfbp-3 in AIC using neonatal rat ventricular myocytes and human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes (iPSC-CMs). Our findings reveal that Dox induces the nuclear enrichment of Igfbp-3 in cardiomyocytes. Furthermore, Igfbp-3 overexpression leads to a significant reduction of γ-H2AX, a marker of DNA damage (56% reduction vs. control, n=3, P<0.05), and impedes topoisomerase (Top)-2β expression which forms a Top2β-Dox-DNA cleavage complex leading to DNA double-strand breaks (44% reduction vs. control, n=3, P<0.01). Next generation sequencing and gene network analyses of iPSC-CMs treated with Dox reveal that Igfbp-3 perturbation modulates genes implicated in microtubule function and cardiomyocyte contraction. Stimulated Emission Depletion (STED) microscopy and immunoblotting further indicate that Igfbp-3 knockdown exacerbates detyrosinated microtubule accumulation (STED, 21% increase vs. control, n=16-19, P<0.05; immunoblotting, 62% increase vs. control, n=6, P<0.01) – a hallmark of increased cardiomyocyte stiffness and heart failure – and favorably affects contractility following Dox treatment. Conclusion: Our delineation of the protective role of Igfbp-3 in AIC provides novel insight into pathways induced by cardiomyocytes to mitigate DNA damage and apoptosis, and improve contractile function.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,003 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».