QMrebind: Incorporating quantum mechanical force field reparameterization at the ligand binding site for improved drug-target kinetics through milestoning simulations
Notice bibliographique
Résumé
Understanding the interaction of ligands with biomolecules is an integral component of drug discovery and development. Challenges for computing thermodynamic and kinetic quantities for pharmaceutically relevant receptor-ligand complexes include the size and flexibility of the ligands, large-scale conformational rearrangements of the receptor, accurate force field parameters, simulation efficiency, and sufficient sampling associated with rare events. Our recently developed multiscale milestoning simulation approach, SEEKR2 (Simulation Enabled Estimation of Kinetic Rates v.2), has demonstrated success in predicting unbinding (Koff) kinetics by employing molecular dynamics (MD) simulations in regions closer to the binding site. The MD region is further subdivided into smaller Voronoi tessellations to improve the simulation efficiency and parallelization. To date, all MD simulations are run using general molecular mechanics (MM) force fields. The accuracy of calculations can be further improved by incorporating quantum mechanical (QM) methods into generating system-specific force fields through reparameterizing ligand partial charges in the bound state. The force field reparameterization process modifies the potential energy landscape of the bimolecular complex, enabling a more accurate representation of the intermolecular interactions and polarization effects at the bound state. We present QMrebind (Quantum Mechanical force field reparameterization at the receptor-ligand binding site), an ORCA-based software that facilitates reparameterizing the potential energy function within the phase space representing the bound state in a receptor-ligand complex. With SEEKR2 Koff estimates and experimentally determined kinetic rates, we compare and interpret the receptor-ligand unbinding kinetics obtained using the newly reparameterized force fields for model host-guest systems and HSP90-inhibitor complexes. This method provides an opportunity to achieve higher accuracy in predicting receptor-ligand Koff rate constants.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,002 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».