A neuron-specific microexon ablates the novel DNA-binding function of a histone H3K4me0 reader PHF21A
Notice bibliographique
Résumé
Abstract How cell-type-specific chromatin landscapes emerge and progress during metazoan ontogenesis remains an important question. Transcription factors are expressed in a cell-type-specific manner and recruit chromatin-regulatory machinery to specific genomic loci. In contrast, chromatin-regulatory proteins are expressed broadly and are assumed to exert the same intrinsic function across cell types. However, human genetics studies have revealed an unexpected vulnerability of neurodevelopment to chromatin factor mutations with unknown mechanisms. Here, we report that 14 chromatin regulators undergo evolutionary-conserved neuron-specific splicing events involving microexons. Of the 14 chromatin regulators, two are integral components of a histone H3K4 demethylase complex; the catalytic subunit LSD1 and an H3K4me0-reader protein PHF21A adopt neuron-specific forms. We found that canonical PHF21A (PHF21A-c) binds to DNA by AT-hook motif, and the neuronal counterpart PHF21A-n lacks this DNA-binding function yet maintains H3K4me0 recognition intact. In-vitro reconstitution of the canonical and neuronal PHF21A-LSD1 complexes identified the neuronal complex as a hypomorphic H3K4 demethylating machinery with reduced nucleosome engagement. Furthermore, an autism-associated PHF21A missense mutation, 1285 G>A, at the last nucleotide of the common exon immediately upstream of the neuronal microexon led to impaired splicing of PHF21A -n. Thus, ubiquitous chromatin regulatory complexes exert unique intrinsic functions in neurons via alternative splicing of their subunits and potentially contribute to faithful human brain development.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».