In Vitro Safety Signals for Potential Clinical Development of the Anti-Inflammatory Pregnane X Receptor Agonist FKK6
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT Background and purpose Based on the mimicry of microbial metabolites, functionalized indoles were demonstrated as the ligands and agonists of the pregnane X receptor (PXR). The lead indole, FKK6, displayed PXR-dependent protective effects in DSS-induced colitis in mice and in vitro cytokine-treated intestinal organoid cultures. Here, we performed the initial in vitro pharmacological profiling of FKK6. Experimental approach A complex series of cell-free and cell-based assays were employed. The organic synthesis, and advanced analytical chemistry methods were used. Key results FKK6-PXR interactions were characterized by hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry. Screening FKK6 against potential cellular off-targets revealed high PXR selectivity. FKK6 has poor aqueous solubility but was highly soluble in simulated gastric and intestinal fluids. FKK6 was bound to plasma proteins and chemically stable in plasma. The partition coefficient of FKK6 was 2.70, and FKK6 moderately partitioned into red blood cells. In Caco2 cells, FKK6 displayed high permeability (A-B: 22.8 × 10 -6 cm.s -1 ) and no active efflux. These data are indicative of essentially complete in vivo absorption of FKK6. FKK6 was rapidly metabolized by cytochromes P450, notably by CYP3A4 in human liver microsomes. Two oxidized FKK6 derivatives, including N6-oxide and C19-phenol, were detected, and these metabolites had 5-7 × lower potency as PXR agonists than FKK6. This implies that despite high intestinal absorption, FKK6 is rapidly eliminated by the liver, and its PXR effects are predicted to be predominantly in the intestines. Conclusion and implications The PXR ligand and agonist FKK6 has a suitable pharmacological profile supporting its potential preclinical development. BULLET POINT SUMMARY What is already known: Microbial metabolite mimic FKK6 is a hPXR agonist with anti-inflammatory properties in mice and human. The in vitro PXR binding, absorption, and metabolism have not been completely characterized. What this study adds: PXR selectivity with unique binding mode, high intestinal cell permeability, rapid and complex microsomal metabolism. Initial testing for predicted metabolites shows reduced potency as PXR agonists. Clinical significance: PXR effects of FKK6 are predicted to be predominantly in the intestines. FKK6 has a suitable pharmacological profile supporting its potential preclinical development.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».