A B7-H4–Targeting Antibody–Drug Conjugate Shows Antitumor Activity in PARPi and Platinum-Resistant Cancers with B7-H4 Expression
Notice bibliographique
Résumé
PURPOSE: Platinum and PARP inhibitors (PARPi) demonstrate activity in breast and ovarian cancers, but drug resistance ultimately emerges. Here, we examine B7-H4 expression in primary and recurrent high-grade serous ovarian carcinoma (HGSOC) and the activity of a B7-H4-directed antibody-drug conjugate (B7-H4-ADC), using a pyrrolobenzodiazepine-dimer payload, in PARPi- and platinum-resistant HGSOC patient-derived xenograft (PDX) models. EXPERIMENTAL DESIGN: B7-H4 expression was quantified by flow cytometry and IHC. B7-H4-ADC efficacy was tested against multiple cell lines in vitro and PDX in vivo. The effect of B7-H4-ADC on cell cycle, DNA damage, and apoptosis was measured using flow cytometry. RESULTS: B7-H4 is overexpressed in 92% of HGSOC tumors at diagnosis (n = 12), persisted in recurrent matched samples after platinum treatment, and was expressed at similar levels across metastatic sites after acquired multi-drug resistance (n = 4). Treatment with B7-H4-ADC resulted in target-specific growth inhibition of multiple ovarian and breast cancer cell lines. In platinum- or PARPi-resistant ovarian cancer cells, B7-H4-ADC significantly decreased viability and colony formation while increasing cell-cycle arrest and DNA damage, ultimately leading to apoptosis. Single-dose B7-H4-ADC led to tumor regression in 65.5% of breast and ovarian PDX models (n = 29), with reduced activity in B7-H4 low or negative models. In PARPi and platinum-resistant HGSOC PDX models, scheduled B7-H4-ADC dosing led to sustained tumor regression and increased survival. CONCLUSIONS: These data support B7-H4 as an attractive ADC target for treatment of drug-resistant HGSOC and provide evidence for activity of an ADC with a DNA-damaging payload in this population. See related commentary by Veneziani et al., p. 1434.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,004 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».