Transcriptomic pathology of neocortical microcircuit cell types across psychiatric disorders
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background Psychiatric disorders like major depressive disorder (MDD), bipolar disorder (BD), and schizophrenia (SCZ) are characterized by altered cognition and mood, brain functions that depend on information processing by cortical microcircuits. We hypothesized that psychiatric disorders would display cell type-specific transcriptional alterations in neuronal subpopulations that make up cortical microcircuits: excitatory pyramidal (PYR) neurons and vasoactive intestinal peptide- (VIP), somatostatin- (SST), and parvalbumin- (PVALB) expressing inhibitory interneurons. Methods We performed cell type-specific molecular profiling of subgenual anterior cingulate cortex, a region implicated in mood and cognitive control, using laser capture microdissection followed by RNA sequencing (LCM-seq). We sequenced libraries from 130 whole cells pooled per neuronal subtype (VIP, SST, PVALB, superficial and deep PYR) in 76 subjects from the University of Pittsburgh Brain Tissue Donation Program, evenly split between MDD, BD, and SCZ subjects and healthy controls. Results We identified hundreds of differentially expressed (DE) genes and biological pathways across disorders and neuronal subtypes, with the vast majority in inhibitory neuron types, primarily PVALB. DE genes were distinct across cell types, but partially shared across disorders, with nearly all shared genes involved in the formation and maintenance of neuronal circuits. Coordinated alterations in biological pathways were observed between select pairs of microcircuit cell types and partially shared across disorders. Finally, DE genes coincided with known risk variants from psychiatric genome-wide association studies, indicating cell type-specific convergence between genetic and transcriptomic risk for psychiatric disorders. Conclusions We present the first cell type-specific dataset of cortical microcircuit gene expression across multiple psychiatric disorders. Each neuronal subtype displayed unique dysregulation signatures, some shared across cell types and disorders. Inhibitory interneurons showed more dysregulation than excitatory pyramidal neurons. Our study suggests transdiagnostic cortical microcircuit pathology in SCZ, BD, and MDD and sets the stage for larger-scale studies investigating how cell circuit-based changes contribute to shared psychiatric risk.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».